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GWAS
遺傳流行病學(xué)上的研究方法
GWAS（Genome-wide association study），即全基因組關(guān)聯(lián)分析，是指在人類全基因組范圍內(nèi)找出存在的序列變異，即單核苷酸多態(tài)性（SNP），從中篩選出與疾病相關(guān)的SNPs。
GWAS一般采用非假說驅(qū)動(dòng)。由于GWAS研究的各種研究設(shè)計(jì)方法以及遺傳統(tǒng)計(jì)方法無法從根本上消除人群混雜、多重比較造成的假陽性，我們需要通過重復(fù)研究來保證遺傳標(biāo)記與疾病間的真關(guān)聯(lián)。
基本信息
| 外文名 | Genome-wide association study |
| 所屬學(xué)科 | 生物 |
定義
在遺傳流行病學(xué)上，全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome Wide Association Studies,GWAS）是一種檢測(cè)特定物種中不同個(gè)體間的全部或大部分基因，從而了解不同個(gè)體間的基因變化有多大的一種方法。不同的變化帶來不同的性狀，如各種疾病的不同。在人類中，這種技術(shù)發(fā)現(xiàn)了特定基因與疾病的關(guān)聯(lián)，如被稱為年齡相關(guān)性黃斑變性的眼部疾病和糖尿病。在人類中，數(shù)百或數(shù)千人通常用于單個(gè)DNA突變（單核苷酸多態(tài)性或SNPs）進(jìn)行測(cè)試，約600人通過GWAS來檢查150 疾病和相關(guān)性狀，發(fā)現(xiàn)800個(gè)SNP具有關(guān)聯(lián)性。他們?cè)诎l(fā)現(xiàn)疾病的分子途徑時(shí)非常有用，但是通常在發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因時(shí)卻不是很有用。
這些研究通常比較兩組參與者的DNA：有疾病的人（病例）和相同條件的無該疾病的人（對(duì)照）。每個(gè)人都提供些作為樣本的細(xì)胞，如從口腔內(nèi)側(cè)擦下的表皮細(xì)胞，可以從這些細(xì)胞中提取DNA，并涂布在基因芯片上，該芯片上可以讀取上百萬個(gè)DNA序列。這些芯片被讀入計(jì)算機(jī)，在那里通過生物信息學(xué)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行分析，而不是閱讀的全部DNA序列，這些系統(tǒng)通常讀的是各個(gè)SNP，這些SNP便是成組的DNA變異（單倍型）的標(biāo)記。
如果在患者中某基因型的變異很頻繁，那么就說該變異與該疾病“相關(guān)”。相關(guān)的遺傳變異所在的人類基因組區(qū)域被視為標(biāo)示點(diǎn)，基因組的該區(qū)域可能是致病原因的所在。有兩種方法用來尋找疾病相關(guān)的突變：假設(shè)驅(qū)動(dòng)和非假設(shè)驅(qū)動(dòng)的方法。假設(shè)驅(qū)動(dòng)的方法為一開始假設(shè)一個(gè)特殊的基因可能與某種疾病有關(guān)，并試圖找出關(guān)聯(lián)。非假設(shè)驅(qū)動(dòng)的研究用蠻力的方法來掃描整個(gè)基因組，看哪些基因與該病有關(guān)聯(lián)。GWAS一般采用非假設(shè)驅(qū)動(dòng)。
令人驚訝的是，與疾病相關(guān)的SNP變異大多不是在編碼蛋白質(zhì)的DNA區(qū)域。相反，他們通常位于染色體上編碼基因間的大型非編碼區(qū)域上，或者位于編碼基因的內(nèi)含子上，該內(nèi)含子通常在蛋白質(zhì)的表達(dá)過程中被剪切掉。這些是有控制其他基因能力的可能的DNA序列。但通常，他們的蛋白質(zhì)功能是不知道的。
分析原理
基于無關(guān)個(gè)體的關(guān)聯(lián)分析
病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)：主要用來研究質(zhì)量性狀，即是否患病。
基于家系的關(guān)聯(lián)研究
在研究基于家系的樣本時(shí)，采用傳遞不平衡檢驗(yàn)（TDT）分析遺傳標(biāo)記與疾病數(shù)量表型和質(zhì)量表型的關(guān)聯(lián)可以排除人群混雜對(duì)于關(guān)聯(lián)分析的影響，但其在發(fā)現(xiàn)陽性關(guān)聯(lián)的檢驗(yàn)方面不如相同樣本量的病例對(duì)照研究有效。
FBAT是運(yùn)用十分廣泛的基于家系的統(tǒng)計(jì)分析工具，能夠分析質(zhì)量性狀及數(shù)量性狀、調(diào)整混雜因素、分析基因-環(huán)境相互作用、分析單倍型、調(diào)整多重比較等。
單倍型分析研究的必要性：多位點(diǎn)單倍型分析能夠發(fā)現(xiàn)單倍型-疾病表型之間的關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)要明顯強(qiáng)于單個(gè)位點(diǎn)-疾病表型之間的關(guān)聯(lián)。
單倍型分析能夠發(fā)現(xiàn)非TagSNPs與疾病之間的因果關(guān)系。
表型選擇
由于有時(shí)病癥很難測(cè)量或是多種病癥混雜在一起造成疾病狀態(tài)的分辨困難，研究疾病相關(guān)的數(shù)量表型要優(yōu)于研究疾病狀態(tài)。
由于測(cè)量數(shù)量表型的難易程度和該表型的遺傳度相關(guān)，通過控制測(cè)量誤差、噪音和總體變異能夠加強(qiáng)數(shù)量表型變異與遺傳因素的比例關(guān)系，因此一般選擇測(cè)量簡(jiǎn)單準(zhǔn)確并且遺傳度相對(duì)較高的數(shù)量表型。
單個(gè)階段研究
單個(gè)階段研究即在有了足夠大的病例和對(duì)照樣本數(shù)量后，一次性地對(duì)其所有選中的SNP進(jìn)行基因分型，然后分析每個(gè)SNP與疾病的關(guān)聯(lián)，計(jì)算其關(guān)聯(lián)強(qiáng)度和OR值。由于樣本數(shù)量需求量大，單階段研究基因分型一般耗資巨大。
兩個(gè)或多個(gè)階段研究
采用小樣本數(shù)量進(jìn)行第一階段的全基因組范圍SNP基因分型，統(tǒng)計(jì)分析過后一般能夠篩選少量陽性SNPs，之后的第二階段再在更大數(shù)量的樣本中對(duì)這些陽性SNPs進(jìn)行基因分型，最后整合兩個(gè)階段的結(jié)果進(jìn)行分析。研究證明DNA pool和微陣列試劑盒均能夠降低基因分型的工作量，能夠進(jìn)行低成本高效益的SNP篩選。
多重假設(shè)
遞減調(diào)整法（Step-Down Adjustment）
模擬運(yùn)算法(Permutation)
控制錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率法(False discovery rate)
研究重復(fù)
由于GWAS研究的各種研究設(shè)計(jì)方法以及遺傳統(tǒng)計(jì)方法無法從根本上消除人群混雜、多重比較造成的假陽性，我們需要通過重復(fù)研究來保證遺傳標(biāo)記與疾病間的真關(guān)聯(lián)。
通過增大樣本數(shù)量來提高檢驗(yàn)效率，增加與疾病相關(guān)聯(lián)的SNPs的概率。
在兩個(gè)人群中分別對(duì)樣本中所有的SNP進(jìn)行基因分型，之后再交換重復(fù)測(cè)量對(duì)方得到的陽性SNPs。這樣做首先保證了低假陰性率，隨后在較大樣本中重復(fù)陽性結(jié)果又最大程度地避免了假陽性的產(chǎn)生。
存在問題
人群混雜（Population Stratification）是在大樣本研究中導(dǎo)致假陽性、假陰性結(jié)果出現(xiàn)的重要原因之一。使用分層分?jǐn)?shù)法（Stratification-score approach）控制人群分層、運(yùn)用統(tǒng)計(jì)分析手段控制人群混雜的影響、采用基于家系的關(guān)聯(lián)研究均能夠避免人群混雜對(duì)關(guān)聯(lián)結(jié)果分析的影響。
數(shù)據(jù)共享是使用GWAS得到遺傳標(biāo)記與疾病確切關(guān)聯(lián)的必要手段，盡管難度很大，但是在研究復(fù)雜疾病的遺傳變異中能夠發(fā)揮重要的作用。
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