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血管生成（從已有的毛細(xì)血管形成新的血管）

次瀏覽 | 更新時(shí)間：2023-05-22

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血管生成

從已有的毛細(xì)血管形成新的血管

血管生成（Angiogenesis）是指從已有的毛細(xì)血管或毛細(xì)血管后靜脈發(fā)展而形成新的血管，主要包括：激活期血管基底膜降解；血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、增殖、遷移；重建形成新的血管和血管網(wǎng)，是一個(gè)涉及多種細(xì)胞的多種分子的復(fù)雜過程。血管形成是促血管形成因子和抑制因子協(xié)調(diào)作用的復(fù)雜過程，正常情況下二者處于平衡狀態(tài)，一旦此平衡打破就會(huì)激活血管系統(tǒng)，使血管生成過度或抑制血管系統(tǒng)使血管退化。

基本信息

中文名	血管生成
外文名	Angiogenesis
含義	從已有的毛細(xì)血管形成新的血管
防止方法	丁酰甘油、透明質(zhì)酸代謝物
包括	激活期血管基底膜降解

介紹

簡要闡述

血管生成（Angiogenesis）是指源于已存在的毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈的新的毛細(xì)血管性血管的生長。由于腫瘤組織這種新生血管結(jié)構(gòu)及功能異常，且血管基質(zhì)不完善，這種微血管容易發(fā)生滲漏，因此腫瘤細(xì)胞不需經(jīng)過復(fù)雜的侵襲過程而直接穿透到血管內(nèi)進(jìn)入血流并在遠(yuǎn)隔部位形成轉(zhuǎn)移。越來越多的研究表明，良性腫瘤血管生成稀少，血管生長緩慢；而大多數(shù)惡性腫瘤的血管生成密集且生長迅速。因此，血管生成在腫瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用，抑制這一過程將能明顯阻止腫瘤組織的發(fā)展和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。

防止方法

如前列腺素（PGE1、PGE2）、丁酰甘油、透明質(zhì)酸代謝物以及一些金屬銅的復(fù)合物。這些物質(zhì)能直接或間接地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管膨脹、內(nèi)皮細(xì)胞變形毛細(xì)血管芽向腫瘤組織內(nèi)生長。對(duì)血管生成作用較為明確的肽類血管生成因子有aFGF、bFGF、血管生成素（angiogenin）、PD-ECGF（血小板來源的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子）、TGF、TNF和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）等。

生成過程

生長因子

巨噬細(xì)胞

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），為單一基因編碼的同源二聚體糖蛋白，能直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)、增殖及分裂，并增加微血管通透性。它是針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞特異性最高，促血管生長作用最強(qiáng)的有絲分裂原。VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞上的兩種受體KDR和Flt-1高親和力結(jié)合后，直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其遷移和形成管腔樣結(jié)構(gòu)；同時(shí)還可增加微血管通透性，引起血漿蛋白（主要是纖維蛋白原）外滲，并通過誘導(dǎo)間質(zhì)產(chǎn)生而促進(jìn)體內(nèi)新生血管生成。VEGF在血管發(fā)生和形成過程中起著中樞性的調(diào)控作用，是關(guān)鍵的血管形成刺激因子。堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）。TNF-α是一類具有血管活性的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)異位子宮內(nèi)膜炎性細(xì)胞因子MCP-1，IL-6和IL-8等的釋放，促進(jìn)異位內(nèi)膜及基質(zhì)細(xì)胞增殖及炎性細(xì)胞浸潤，新生血管形成，組織粘連，從而形成異位病灶。

巨噬細(xì)胞

粘附因子

血管生成過程中需要血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)與細(xì)胞外基質(zhì)間、EC與EC間及EC與其他周圍細(xì)胞間的相互作用。這種作用是粘附因子完成的，其中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）通過降解基底膜糖蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)成分，啟動(dòng)了內(nèi)皮細(xì)胞的激活和遷移，整合素家族通過和不同配基結(jié)合，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和黏附，有助于新生血管的成熟和穩(wěn)定，細(xì)胞黏附因子（ICAM-1）可產(chǎn)生免疫抑制和降低自然殺傷細(xì)胞的殺細(xì)胞毒性，有助于異位組織逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)和自然殺傷細(xì)胞的的殺傷，促進(jìn)異位組織侵入后的血管生成。

其他情況

血管生成機(jī)制復(fù)雜，參與并促進(jìn)血管生成的因子也眾多，EMT腹腔液中巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增加，其分泌的TNF-α和IL-8可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(PD-ECGF)，乙酰肝素酶，血管生成素(angs)，骨生成素(OPN)，環(huán)氧化酶(COX－2)，缺氧誘導(dǎo)因子-1，層粘連蛋白(LN)，胎盤生長因子(PLGF)，Survivin，促紅細(xì)胞生成素(Epo)均參與了EMT血管形成過程。

抑制因子類型

內(nèi)皮抑制素

（ENS）

內(nèi)皮抑制素為XⅧ膠原的C末端片段，能特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡；抑制VEGF和bFGF等促血管生成因子和生物學(xué)作用，并且還可與基質(zhì)金屬蛋白酶原及整合素ανβ3、ανβ5結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的遷移、黏附。具有強(qiáng)烈的抑制新生血管形成的能力，是目前已知最強(qiáng)的內(nèi)源性血管形成抑制因子，在腫瘤血管形成調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

其他類型

血管抑制素（angiostain）：為38Ku的血漿纖維蛋白溶解酶原，能選擇性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，血小板反應(yīng)素－1(TSP-1)通過與細(xì)胞基質(zhì)相互作用，可以抑制由VEGF或bFGF誘導(dǎo)的血管形成，并且有濃度依賴性。組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）可以通過與MMPs形成復(fù)合物，抑制的MMPs活性，從而抑制血管生成，此外，血小板因子－4(PF-4)，干擾素－α(IFN－α)，白介素13，白介素4，白介素10，纖溶酶原激活因子抑制劑等都能抑制血管形成的過程。

腫瘤血管

腫瘤血管生成是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，一般包括包括血管內(nèi)皮基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞移行、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟。腫瘤血管生成的發(fā)生一方面是由于腫瘤細(xì)胞釋放血管生成因子激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，另外一方面也是因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞旁分泌某些血管生長因子刺激腫瘤細(xì)胞的生長。腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用自始至終貫穿于腫瘤血管生成的全過程。通常，腫瘤新生毛細(xì)血管是在原有的血管基礎(chǔ)上延伸擴(kuò)展而形成的，其過程類似于典型的傷口愈合和胚胎形成過程。這些新生血管為不斷浸潤生長的原發(fā)腫瘤提供營養(yǎng)，反過來，腫瘤細(xì)胞在生長過程中又分泌多種物質(zhì)以加速腫瘤新生毛細(xì)血管的形成。

腫瘤血管

研究證實(shí)有多種活性物質(zhì)可調(diào)節(jié)腫瘤血管生成，這些促進(jìn)新血管生成的血管生成因子主要是一大類生長因子或細(xì)胞因子類的多肽物質(zhì)如成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factors,FGFs）、血管生成營養(yǎng)素、IL-1、IL-8，以及一些小分子的脂類、核苷酸及維生素，其中VEGF在血管的發(fā)生中起著重要的作用，它作為一種內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂原和促血管生成因子，在原位腫瘤的形成和生長以及在轉(zhuǎn)移瘤的形成中起著十分重要的作用。由于VEGF能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、提高血管通透性以及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)PA、PAI、間質(zhì)膠原酶及凝血酶活性，使血漿纖維蛋白外滲，導(dǎo)致纖維素在腫瘤間質(zhì)中沉積，促進(jìn)巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞生長，從而導(dǎo)致腫瘤血管生成并在腫瘤生長中起重要作用。腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF多集中在腫瘤血管周圍，腫瘤血管對(duì)VEGF的反應(yīng)高于正常血管，表明VEGF與腫瘤血管生成關(guān)系密切。在細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)VEGF基因轉(zhuǎn)染的Me157人黑色素瘤細(xì)胞可分泌大量的VEGF，裸鼠皮下接種后，腫瘤組織出現(xiàn)大量血管，呈放射狀穿過腫瘤，提示它不僅影響腫瘤血管生成的數(shù)目，還影響血管生成的結(jié)構(gòu)。

放射治療

乏氧的腫瘤細(xì)胞，對(duì)射線的耐受能力增強(qiáng)：乏氧的細(xì)胞經(jīng)照射后活性氧產(chǎn)生減少，由于射線對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA的損傷作用主要依賴活性氧自由基，因此乏氧的腫瘤往往對(duì)射線不敏感。

放射治療不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接或間接殺傷作用，還具有封閉腫瘤血管的作用，可使血管內(nèi)皮細(xì)胞退化、變性。隨著腫瘤縮小，腫瘤微血管更加迂曲、變形、管腔縮小，血流緩慢，血栓形成，使腫瘤乏氧加重。

放射治療本身也可引起腫瘤血管生成活躍，VEGF分泌增加。

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