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細胞信號傳導通路
細胞信號傳導通路，人體細胞之間的信息轉(zhuǎn)導可通過相鄰細胞的直接接觸來實現(xiàn)，但更重要的也是更為普遍的則是通過細胞分泌各種化學物質(zhì)來調(diào)節(jié)自身和其他細胞的代謝和功能，因此在人體中，信息傳導通路通常是由分泌釋放信息物質(zhì)的特定細胞、信息物質(zhì)（包含細胞間與細胞內(nèi)的信息物質(zhì)和運載體、運輸路徑等）以及靶細胞（包含特異受體等）等構(gòu)成。
基本信息
| 中文名 | 細胞信號傳導通路 |
| 類型 | 植物 |
| 構(gòu)成 | 信息物質(zhì)以及靶細胞 |
| 特點 | 分泌釋放信息物質(zhì)的特定細胞 |
基本步驟
信號轉(zhuǎn)導通常包括以下步驟：特定的細胞釋放信息物質(zhì)→信息物質(zhì)經(jīng)擴散或血循環(huán)到達靶細胞→與靶細胞的受體特異性結(jié)合→受體對信號進行轉(zhuǎn)換并啟動細胞內(nèi)信使系統(tǒng)→靶細胞產(chǎn)生生物學效應【1】。通過這一系列的過程，生物體對外界刺激作出反應。
基本信息
細胞信號傳導通路 - 3. 信息物質(zhì)及其分類信息物質(zhì)可分為細胞間信息物質(zhì)與細胞內(nèi)信息分子。
凡由細胞分泌的調(diào)節(jié)靶細胞生命活動的化學物質(zhì)統(tǒng)稱為細胞間信息物質(zhì)，即第一信使，按照細胞分泌信息物質(zhì)的方式又可將細胞間信息物質(zhì)分為神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌激素、局部化學介質(zhì)和氣體信號分子。在細胞內(nèi)傳遞細胞調(diào)控信號的化學物質(zhì)稱為細胞內(nèi)信息物質(zhì)，其組成多樣化。通常將Ca2+、cAMP、cGMP、DAG、IP3、Cer、花生四烯酸及其代謝物等這類在細胞內(nèi)傳遞信息的小分子化合物稱為第二信使。則細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)稱為第三信使，能與靶基因特異序列結(jié)合，發(fā)揮著轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用。
研究發(fā)現(xiàn)一些信息物質(zhì)能與位于分泌細胞自身的受體結(jié)合而起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號。如肝癌細胞能分泌多種血管生成因子，其中VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的刺激腫瘤血管形成最重要的促進因子，研究表示，腫瘤細胞分泌的VEGF除選擇性作用于腫瘤血管內(nèi)皮細胞上的特異性VEGF受體（Flt-1和KDR），通過酪氨酸激酶介導的信號轉(zhuǎn)導，調(diào)控內(nèi)皮細胞分化和血管形成外，腫瘤細胞自身也有VEGF受體的表達，而且針對VEGF及其受體的干預措施可以改變這些腫瘤細胞的體外增殖活性和其他生物學特征，這些研究表示腫瘤中存在VEGF的自分泌機制【2】。自分泌所產(chǎn)生的信息物質(zhì)也具有其獨特而重要的生理功能。
細胞信號傳導通路 - 4. 受體分類及與受體相關的信息轉(zhuǎn)導途徑
受體是細胞膜上或細胞內(nèi)能識別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，他能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細胞內(nèi)部，進而引起生物學效應。存在于細胞質(zhì)膜上的受體稱為膜受體，化學本質(zhì)絕大部分是糖鑲嵌蛋白；位于胞液和細胞核中的受體稱為胞內(nèi)受體，它們?nèi)繛?/span>DNA結(jié)合蛋白。
4.1 膜受體
（一）環(huán)狀受體指配體依賴性離子通道。神經(jīng)遞質(zhì)與這類受體結(jié)合后，可使離子通道打開或關閉，從而改變膜的通透性。受體在神經(jīng)沖動的快速傳遞中發(fā)揮重要作用，參與快速而精確的神經(jīng)反射調(diào)節(jié)。
1） G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)及分類
G蛋白耦聯(lián)受體（GPCRs），又稱七個α螺旋跨膜蛋白受體，是體內(nèi)最大的蛋白質(zhì)超家族，迄今已報道了近2000種不同的GPCRs【3】。該類受體對多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)作出應答，配體主要包括生物胺、感覺刺激（如光和氣味等）、脂類衍生物、肽類、糖蛋白、核苷酸、離子和蛋白酶等。GPCRs因能結(jié)合和調(diào)節(jié)G蛋白活性而得名。大多數(shù)的GPCRs的確是通過G蛋白來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的信號傳遞，但也有研究發(fā)現(xiàn)有些GPCRs通過酪氨酸激酶、Src、Stat3等途徑來傳遞信息，與細胞增殖、細胞轉(zhuǎn)化有關【4】。
GPCRs的肽鏈由N末端，7個跨膜α螺旋（TM1→TM7），C末端，3個胞外環(huán)（ECL1→ECL3）及3～4個胞內(nèi)環(huán)（ICL1→ICL4）組成。N端在胞外，C端在胞內(nèi)，7個跨膜的α螺旋反復穿過細胞膜的脂雙層，每個TM由20～27個疏水氨基酸組成，N端有7～595個氨基酸殘基，C端有12～359個氨基酸殘基，ECL、ICL各有5～230個氨基酸殘基【3】。至于GPCRs高分辨率的空間結(jié)構(gòu)目前尚未闡明。
按G蛋白耦聯(lián)受體一級結(jié)構(gòu)的同源性，將GPCRs主要分為A、B、C3族【5】。三族的GPCRs都具有各自的結(jié)構(gòu)特征，而結(jié)構(gòu)的特異性也就決定了功能上的獨特性，各族受體都具有各自特有的配體群。一般認為GPCRs功能是通過其單體而實現(xiàn)的，近年的研究表明GPCRs存在二聚體及多聚體形式，特別對二聚體的研究得到廣泛關注。兩個單體可能是共價連接（例如二硫鍵）也可能是非共價連接（例如跨膜螺旋的疏水作用力），或者兩者兼而有之。近來，人們對GPCRs的二聚化功能研究取得了一定的進展，主要有以下方面：①二聚化對受體轉(zhuǎn)運起著作用；②二聚化可以擴展藥理多樣性，不同受體產(chǎn)生的異二聚體可能有著比單體更多的藥理學功能；③二聚化可以影響受體的活性和調(diào)控等【6】。
2）與受體耦聯(lián)的G蛋白的結(jié)構(gòu)與分類
G蛋白是一類與GTP或GDP結(jié)合的、具有GTP酶活性、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白。它由三個亞基組成，分別是α亞基（45kD）、β亞基（35kD）、γ亞基（7kD）。總分子質(zhì)量為100kD左右。G蛋白有兩種構(gòu)像，一種是以αβγ三聚體存在并與GDP結(jié)合，為非活化型；另一種構(gòu)象是α亞基與GTP結(jié)合并導致βγ二聚體的脫落，此為活化型。不同種類的G蛋白有相應的基因編碼，在各種G蛋白亞基中，α亞基差別最大，常將其作為一個區(qū)別不同G蛋白的標志。
G蛋白有很多種，常見的有激動型G蛋白（Gs）、抑制型G蛋白（Gi）和磷脂酶C型G蛋白（Gp）。不同的G蛋白能特異地將受體和與之相適應的效應酶耦聯(lián)起來【1】。G蛋白在結(jié)構(gòu)上盡管沒有跨膜蛋白的特點，但它們可以通過其亞基氨基酸殘基的脂化修飾錨定在細胞膜上。目前已把G蛋白結(jié)構(gòu)、氨基酸序列及進化的相似性與功能等結(jié)合起來作為分類的依據(jù)，主要包括四類，其中至少含有21種不同的α亞基、5種不同的β亞基和8種γ亞基【6】。
3） G蛋白耦聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導機制
G蛋白通過與受體的耦聯(lián)，在信息轉(zhuǎn)導過程中常發(fā)揮著分子開關的作用。其跨膜信號轉(zhuǎn)導一般分為以下幾步：（1）當外部沒有信號或沒有受外部刺激時，受體不與配體結(jié)合，G蛋白處于關閉（失活）狀態(tài)，以異源三聚體形式存在，即α亞基與GDP緊密結(jié)合，βγ亞基與α亞基、GDP的結(jié)合較為疏松；（2）當外部有信號時，G蛋白受體與其相應的配體結(jié)合，隨之誘導G蛋白的α亞基構(gòu)象變化，并使αβγ三個亞基形成緊密結(jié)合的復合物，從而使GDP與GTP交換，但是與GTP的結(jié)合導致α亞基與βγ亞基分開，α亞基被激活，即處于所謂的開啟狀態(tài)，隨后作用于效應器，產(chǎn)生細胞內(nèi)信號并進行一系列的轉(zhuǎn)導過程，從而引起細胞的各種反應。（3）G蛋白的α亞基具有GDPase的活性，在Mg2+存在的條件下可以水解GTP，α亞基與GDP復合物重新與βγ亞基結(jié)合，使G蛋白失活，處于關閉狀態(tài)。以上三個過程依次循環(huán)完成信號地傳遞【6】。G蛋白在信號轉(zhuǎn)導的過程中主要發(fā)揮了分子開關作用與信號放大作用，通過G蛋白的激活與失活的循環(huán)，將信息精確無誤地傳到細胞并引起一系列的細胞內(nèi)反應。
4） G蛋白主要的效應器及相關信息的轉(zhuǎn)導途徑介紹
（一）腺苷酸環(huán)化酶（AC）系統(tǒng)
腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)主要介導cAMP－蛋白激酶A途徑，是激素調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝的主要途徑。胰高血糖素、腎上腺素和促腎上腺皮質(zhì)激素等與靶細胞質(zhì)膜上的特異性受體結(jié)合，形成激素受體復合物而激活受體。活化的受體催化G蛋白形成αs－GTP。釋放的αs－GTP能激活腺苷酸環(huán)化酶，催化ATP轉(zhuǎn)化成cAMP，使細胞內(nèi)cAMP濃度升高，cAMP能進一步激活PKA（蛋白激酶A），PKA再通過一系列化學反應（如磷酸化其他蛋白質(zhì)的絲/蘇氨酸）將信號進一步傳遞，達到信號轉(zhuǎn)導的目的。腺苷酸環(huán)化酶（AC）由GS激活而被Gi抑制。這種環(huán)化酶的同工酶中，AC2和AC4是被Gβγ和Gα亞基共同激活; AC1型被Gα亞基激活而被Gβγ抑制，因此不能被G蛋白活化; AC3,AC5,AC6和AC9不能與Gβγ直接作用【6】。
（二）磷脂酶C（PLC）系統(tǒng)
是由G蛋白耦聯(lián)受體介導的一個重要的信息轉(zhuǎn)導途徑。促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素和抗利尿激素等與靶細胞膜上特異性受體結(jié)合后，活化的G蛋白直接作用于PLCB，經(jīng)PLCB調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)導，可激活磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC），后者催化膜內(nèi)側(cè)組分――磷脂酰肌醇4，5－二磷酸（PIP2）水解產(chǎn)生肌醇三磷酸( IP3 )與二酯酰甘油(DAG) 。后兩者都可作為第二信使發(fā)揮作用。DAG生成后仍留在質(zhì)膜上，在磷脂酰絲氨酸和Ca離子的配合下激活蛋白激酶C（PKC），蛋白激酶C也能通過磷酸化一系列靶蛋白的絲/蘇氨酸殘基來達到進一步轉(zhuǎn)導信息的目的。
（三）相關離子通道的調(diào)節(jié)
GαS亞基在重組系統(tǒng)中被證明可調(diào)節(jié)至少兩種離子通道：即骨骼肌細胞中的Ca離子通道和心肌中的Na離子通道；Gαi也能抑制Ca離子通道而激活K離子通道。在心肌K離子通道的激活能力上Gβγ比Gαi更有效【6】。通過G蛋白，調(diào)節(jié)相關離子通道的開放來達到信息的轉(zhuǎn)導也是G蛋白耦聯(lián)受體介導的一種有效調(diào)控方式。
近年來，人們在G蛋白耦聯(lián)受體傳導通路的研究上取得了不少進展，但是，仍然存在很多機制上不清楚的地方，主要有以下方面：
（1）GPCRs顯然不僅僅是簡單的開關裝置，而是高度動態(tài)的結(jié)構(gòu)，處于非活性和活性構(gòu)象的平衡之中，那么GPCRs活化的具體機制是什么，還有對GPCRs的各種調(diào)節(jié)機制特別是受體的失敏和內(nèi)吞機制仍不十分清楚，是今后的重要研究方向【7】；
（2）在G 蛋白的研究上也還存在著一些問題，如G蛋白僅提供了不同的受體信號相互整合以及將不同的信號分送到不同的效應系統(tǒng)的最初機會，不同的效應系統(tǒng)通過完全不同的方式傳遞信號，誘發(fā)生理功能，而有關效應系統(tǒng)之間的聯(lián)系研究很少；關于活化G蛋白和效應應答之間的聯(lián)系，目前了解得很少；另外，通過一些實驗，如GTP 結(jié)合試驗、免疫反應、分離純化以及分子生物學和生理實驗發(fā)現(xiàn)在植物中存在G蛋白的類似物，但其結(jié)構(gòu)是否與動物G蛋白相同還不清楚等【8】；
（3）G蛋白在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導信息的過程中，有很多的路徑與相關的效應器，對這些效應器作用機制仍然缺乏一個全面清晰的了解，因此對具體作用機制的研究也是一個極為重要的方向。
（三）單個α螺旋受體
（四）具有鳥氨酸環(huán)化酶活性的受體
4.2胞內(nèi)受體
胞內(nèi)受體多為反式作用因子，當與相應配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。能與該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺激素和維甲酸等。
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